медицинский портал медикул.ру

Сегодня 27 января 2020 года
Медицинский словарь Медицинские учреждения Медицинские препараты Анатомия человека О сайте




Мед разделы:


Главная страница
Традиционная медицина
Народная медицина
Секреты красоты
Питание и здоровье
Все о мозге человека
Поиск по сайту
Карта сайта


телефоны экстренной помощи






Элетриптан



Элетриптан 3-//(2R)-1-Метил-2-пирролидинил/метил/-5-/2-(фенилсульфонил)этил/-1H-индолФарм.группа: Серотонинергические средства.Нозологическая классификация (МКБ-10): G43 Мигрень.Брутто-формула: C22-H26-N2-O2-SКод CAS: 143322-58-1Характеристика: Элетриптан (элетриптана гидробромид) – селективный агонист серотониновых 1B/1D (5-HT_1B/1D) рецепторов. Молекулярная масса 463,40. Элетриптана гидробромид – белый или светлый порошок, легко растворимый в воде.Фармакология: Фармакологическое действие - противомигренозное. Элетриптан с высокой степенью сродства связывается с 5-HT_1B, 5-HT_1D и 5-HT_1F рецепторами, обладает умеренным сродством к 5-HT_1A, 5-HT_1E, 5-HT_2B и 5-HT_7 рецепторам и не проявляет сродства к 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT_3, 5-HT_4, 5-HT_5A и 5-HT_6 рецепторам. Элетриптан не обладает фармакологической активностью по отношению к альфа_1-, альфа_2-, бета-адренергическим, D_1-, D_2-дофаминергическим, мускариновым и опиоидным рецепторам. Эффективность агонистов серотониновых рецепторов при лечении мигрени объясняется тригеминоваскулярной гипотезой, согласно которой они, с одной стороны, стимулируя 5-HT_1-рецепторы, расположенные на чувствительных нервных окончаниях тройничного нерва, угнетают проведение болевых импульсов и высвобождение провоспалительных нейропептидов и, с другой стороны, стимулируя аналогичные рецепторы мозговых сосудов, включая артериовенозные анастомозы, повышают их тонус. Выявлено, что элетриптан угнетает активность тройничного нерва у крыс, а у анестезированных собак он вызывает снижение кровотока в каротидной системе в сочетании с небольшим повышением АД при использовании больших доз. Несмотря на то что влияние на кровоток каротидного артериального русла было, в основном, селективным, наблюдалось также уменьшение диаметра коронарных артерий. Канцерогенность Исследования канцерогенности элетриптана были выполнены на мышах и крысах (при добавлении его к пище в течение 104 недель их жизни). У крыс, при применении высокой дозы препарата (75 мг/кг/сут), повышалась частота развития тестикулярной стромальной аденомы. Эта доза примерно в 6 раз превышает дозу, достигаемую у человека при назначении максимально рекомендуемой суточной дозы 80 мг (МРДЧ). Элетриптан, при использовании в дозе 15 мг/кг/сут, которая примерно в 2 раза превышает МРДЧ, не вызывал этого эффекта. У мышей, при применении высокой дозы 400 мг/кг/сут, возрастала частота гепатоцеллюлярной аденомы. Эта доза примерно в 18 раз превышает МРДЧ, тогда как в дозе 90 мг/кг/сут, примерно в 7 раз превышающей МРДЧ, этот эффект не наблюдался. Мутагеность Элетриптан не оказывал мутагенного эффекта в тестах на бактериях и клетках млекопитающих in vitro, в т.ч. получены отрицательные результаты в тесте Эймса и в тесте на генные мутации в локусе HGPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы) на клетках яичников китайского хомячка. Не отмечалось кластогенного действия в 2 микроядерных тестах на мышах in vivo. Результаты кластогенного теста на лимфоцитах человека оказались противоречивыми: частота полиплоидии возрастала только в отсутствии активации метаболизма (-S9 условия). Влияние на фертильность При исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах использовались дозы 50, 100 и 200 мг/кг/сут, которые у самцов крыс в 4, 8 и 16 раз превышали МРДЧ, а у самок — в 7, 14 и 28 раз были выше МРДЧ. Отмечалось удлинение цикла течки при дозе 200 мг/кг/сут за счет увеличения длительности течки, определяемой по вагинальным выделениям. Отмечалось также дозозависимое статистически значимое снижение среднего числа желтых тел у половозрелых самок при всех 3 дозах, что приводило к снижению числа имплантаций и количества жизнеспособных плодов. Это указывает на частичное торможение овуляции элетриптаном. Влияния препарата на фертильность самцов и другие показатели фертильности самок не отмечалось. Репродуктивная токсичность Элетриптан у крыс и кроликов при пероральном введении в высоких дозах вызывает токсическое действие (снижение веса плода и новорожденных и увеличение частоты пороков развития у эмбрионов). Влияние на вес плода и новорожденного отмечалось при дозах в 6 и 12 раз превышающих МРДЧ 80 мг. Рост количества анатомических аномалий наблюдался у крыс и кроликов при дозе, которая была у крыс в 12 раз больше МРДЧ и примерно равной МРДЧ у кроликов. У беременных крыс, получавших элетриптан в период органогенеза в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/сут, снижался вес плода. Частота нарушений формирования костей позвоночника и грудины возрастала при дозе 100 мг/кг/сутки (примерно 12 МРДЧ). Доза в 100 мг/кг/сут была также токсична для беременных самок, что проявилось снижением веса беременных крыс за период гестации. Доза, не вызывавшая развитие токсичности у крыс, примененная во время органогенеза, составляет примерно 30 мг/кг, что примерно в 4 раза превышает МРДЧ. У новозеландских белых кроликов элетриптан, введенный во время органогенеза в дозе 50 мг/кг/сут, что примерно соответствует 12 МРДЧ, вызывает снижение веса плода. Частота нарушений формирования грудины и смещения полой вены возрастала во всех группах (5, 10 и 50 мг/кг/сут). Токсического воздействия на материнскую особь не наблюдалось при всех дозах. Доза, не вызывающая развития токсичности у кроликов, подвергнутых исследованию во время органогенеза, не установлена. Накопление в меланинсодержащих тканях У крыс, однократно получивших меченный элетриптан (3 мг/кг), выведение радиоактивности из сетчатки было замедленно, предположительно из-за того что элетриптан и/или его метаболиты связываются с меланином глаз. Поскольку может иметь место накопление лекарственного вещества в тканях, богатых меланином, то после продолжительного его использования увеличивается возможность токсического действия элетриптана. Поэтому при назначении элетриптана необходимо учитывать возможность долгосрочных офтальмологических эффектов. Помутнение роговицы Преходящее помутнение роговицы отмечалось у собак, получавших элетриптан внутрь в дозе 5 мг/кг и выше. Это наблюдалось в течение первой недели введения, но, несмотря на продолжающееся применение, не сохранялось впоследствии. В дозе 2,5 мг/кг (примерно равной МРДЧ) этот эффект не наблюдался. Фармакокинетика У здоровых испытуемых элетриптан хорошо всасывается после приема внутрь с пиком плазменной концентрации примерно через 1,5 ч после приема. У пациентов с умеренной и тяжелой формами мигрени T_max составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность элетриптана составляет, в среднем, 50%. Фармакокинетические параметры при пероральном приеме в клиническом диапазоне доз незначительно превышают пропорциональные дозе. AUC и C_max элетриптана возрастает примерно на 20-30% после приема внутрь с жирной пищей. Объем распределения элетриптана после в/в введения — 138 л. Связывание с белками плазмы умеренное и составляет 85%. Единственным известным активным метаболитом элетриптана является N-деметилированный метаболит. В экспериментах на животных этот метаболит вызывает вазоконстрикцию, аналогично элетриптану. Несмотря на то, что вычисленный T_1/2 N-деметилированного метаболита около 13 ч и концентрация его в плазме составляет 10-20% от исходного вещества, он вряд ли в значительной степени участвует в суммарном с исходным соединением эффекте. Исследования in vitro показали, что элетриптан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»). Окончательный T_1/2 элетриптана составляет примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь — примерно 3,9 л/ч, внепочечный клиренс составляет около 90% от общего клиренса. Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов Возраст. Фармакокинетические параметры элетриптана в целом не зависят от возраста. Элетриптан получали всего 50 пациентов старше 65 лет. Фармакокинетические параметры элетриптана у людей пожилого возраста были сходны с таковыми у людей молодого возраста. Отмечалось статистически значимое увеличение T_1/2 (с 4,4 ч до 5,7 ч) между пожилыми пациентами (возраст 65–93 года) и молодыми (возраст 18-45 лет). Пол. Фармакокинетика элетриптана не зависит от пола. Раса. Сравнение фармакокинетических исследований, проведенных в западных странах и Японии показало примерно 35% снижение AUC элетриптана у добровольцев мужского пола в Японии по сравнению с европейцами. Популяционные фармакокинетические анализы в 2 клинических исследованиях не показали явных отличий фармакокинетики между пациентами европеоидной и других рас. Менструальный цикл. В испытаниях у 16 здоровых женщин фармакокинетика элетриптана оставалась неизменной на протяжении всех фаз менструального цикла. Почечная недостаточность. Не отмечалось значимых изменений клиренса у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность. Влияние наличия тяжелой формы печеночной недостаточности на метаболизм элетриптана не оценивалось. У людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью отмечался рост AUC (на 34%), T_1/2 и C_max (на 18%). Клинические исследования Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени была исследована в 8 рандомизированных, двойных, слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Во всех использовалась доза 40 мг. В 7 исследованиях изучалась доза 80 мг, в 2 исследования была включена доза 20 мг. Во всех 8 исследованиях пациенты, участвовавшие в рандомизации, лечились амбулаторно. В 7 исследованиях участвовали взрослые, в 1 — подростки (в возрасте 11-17 лет). Пациенты, участвовавшие в 7 исследованиях у взрослых, были в возрасте от 18 до 78 лет (средний возраст — 40 лет), из них 94% составляли пациенты европеоидной расы и 85% — женщины. Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы в отношении приема лекарственного средства при умеренной и сильной головной боли. Результат лечения, определяемый как снижение интенсивности головной боли с умеренной или сильной до незначительной или до полного исчезновения боли, оценивался через 2 ч после приема (табл. 1). Учитывались также ассоциированные симптомы — тошнота, рвота, фотофобия и фонофобия. Таблица 1 Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени * - p=2%). Таблица 2 Побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся при лечении элетриптаном В целом элетриптан хорошо переносится. При всех дозах большинство побочных эффектов слабые или преходящие. Частота побочных эффектов в клинических исследованиях не возрастала, когда в течение 24 ч элетриптан принимался повторно. Частота побочных эффектов в контролируемых клинических исследованиях не зависела от пола, возраста и расы пациентов. Частота побочных эффектов также не менялась при совместном использовании препаратов, применяемых обычно для профилактики мигрени (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, трициклические антидепрессанты), заместительной терапии эстрогенами и пероральных контрацептивов. Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении элетриптана Далее представлены побочные эффекты, встречавшиеся с частотой 1% — боль в спине, ОРВИ, болевой синдром; 0,1-1% — отек лица и недомогание (дисфория); 1% — пальпитация; 0,1-1% — гипертензия, мигрень, нарушение периферического кровообращения, тахикардия;

Ключевые слова: Элетриптан,


Смотрите также:

Словарик заболеваний:

Аневризма брюшной аорты

Арахноидит

Ангииты (васкулиты) кожи

Аборт самопроизвольный

Астигматизм





Поиск:




Medicul.ru (c) 2006-2020 все права защищены.